为什么不吸烟也得肺癌？

长久以来，“肺癌” 与 “吸烟” 几乎被我们的认知牢牢捆绑，仿佛成了一对无法分割的孪生词。然而，你知道吗？全球每年有250万肺癌患者中，每5个人里就有1个是从未碰过香烟的“乖宝宝”！这一数据背后，是一个庞大却常被忽视的群体，也让 “不吸烟者肺癌” 这一概念逐渐走进大众视野，倒逼我们重新审视肺癌与吸烟之间并非绝对对等的关联。

这些“不吸烟者肺癌患者”就像是被隐形的子弹击中——直到最近，《Nature》杂志上的“福尔摩斯探案式”研究（代号“Sherlock-Lung”）才揭开了这个医学悬案的真相。

科学家们分析了四大洲871份肿瘤基因组，试图通过解读肿瘤细胞中留下的“突变印记 (mutational signature)”，来追溯导致癌症的“元凶”，发现这场“凶杀案”的凶手竟然因地域不同而变换身份！这项里程碑式的研究成果，以“The mutagenic forces shaping the genomes of lung cancer in never smokers”为题，7月2日发表在《Nature》上。

东西方基因大战：KRAS vs EGFR的巅峰对决

在欧美患者体内，KRAS基因像个暴走族般异常活跃，出现频率是东亚患者的3.8倍。而亚洲患者则上演着不同的剧情——EGFR和TP53基因才是主角，特别是肺腺癌患者中，EGFR突变率高达52.2%（这解释了为什么靶向药在亚洲效果更佳）。这简直就像癌症界的东西方武侠大片，不同门派使用不同的“武功秘籍”引发癌变！

草药界的“刺客信条”：马兜铃酸现形记

研究人员在东亚患者DNA上发现了特殊“犯罪签名”SBS22a，88.9%的台湾患者携带这个标记——它正是江湖传闻已久的致癌物马兜铃酸留下的“杀人指纹”！此前这个“隐形杀手”已被通缉于肝癌、膀胱癌等多起案件，如今终于被实锤与肺癌有关。那些含马兜铃酸的草药，可能通过食用或呼吸悄悄作案，堪称最阴险的“传统刺客”。

马兜铃酸（Aristolochic acids，简称 AAs）是一类硝基菲羧酸，主要存在于马兜铃属和细辛属等马兜铃科植物中，像关木通、广防己、青木香、天仙藤等中药材都含有它。在医学历史上曾被应用，但因其严重的健康风险，如今已被多个国家禁止使用。

空气污染：比二手烟更凶残的“生化武器”

研究团队发现，空气污染在诱发非吸烟者基因突变方面的可能性比二手烟更高，对非吸烟者肺癌的影响更为显著。PM2.5浓度高的地区，肺癌细胞的端粒（染色体“保护帽”）会明显缩短，就像被强行加速衰老。更可怕的是：单碱基突变增加30.2%（相当于DNA被持续“错别字攻击”）TP53突变风险飙升1.6倍（这个抑癌基因就像“保安”被收买了）产生的突变模式竟与吸烟相似度达3.9倍！

而一直被当作头号嫌犯的二手烟，在这次基因“监控录像”中却洗脱了直接致癌嫌疑。长久以来，二手烟被认为是不吸烟者肺癌的重要诱因，但研究结果却有新发现。在 458 名提供二手烟暴露信息的患者中，250 人曾暴露，208 人未暴露。对比发现，调整年龄、性别、人种等因素后，二手烟暴露与肿瘤总突变数量的关联不显著，且与特定驱动基因突变或突变印记无明确关联，包括与主动吸烟相关的 SBS4 印记。

模拟实验显示，若二手烟能留下 SBS4 印记，只要其贡献度达到 5% 就能被检测到，但实际未观察到，说明二手烟诱变性较低。不过，二手烟仍是公认的致癌风险因素，可能作为 “促癌剂” 促进已有突变细胞发展成癌，而非直接造成大量初始 DNA 损伤。——它更像是个“帮凶”，专门促进已有病变恶化。

体内“无间道”：神秘突变印记SBS40a

最令人毛骨悚然的发现是：28.2%的突变来自一个未知内源！这个代号SBS40a的“叛徒基因”有两大特征：与EGFR突变形影不离（出现概率是普通肿瘤的3.5倍）专门针对不吸烟人群（在吸烟者中异常低调）科学家推测这可能是身体内部的“第五纵队”，但具体叛乱机制仍是未解之谜。

记住，在这个充满环境诱变剂的世界上，你的每一个健康选择，都是在给自己的DNA编写不同的命运代码！